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地奥®脂必泰胶囊产品研究的综述
发布时间:2009-06-08    发布人:    来源:

一、地奥®脂必泰胶囊的有效成分,作用机制及调脂作用特点

(一) 地奥脂必泰胶囊的有效成分

地奥®脂必泰胶囊是由红曲、山楂入千年名方“泽泻汤”,并应用现代科技手段精制而成的纯中药制剂,组方获得 “国家中药保密品种”证书。

传统医学认为,高脂血症的基本病机为本虚标实,组方集“健脾渗湿,活血化瘀”功效于一身,切中高脂血症之病机。现代医学研究表明:地奥®脂必泰胶囊产品中,红曲含15种天然莫纳可林(Monacolin),是他汀同系物,其中主要是Monacolin K酯式,即闭环洛伐他汀和Monacolin K酸式,即开环洛伐他汀,以上天然莫纳可林均具有羟甲基戊二酰辅酶AHMG-CoA)还原酶抑制剂的作用;山楂主要含熊果酸和齐墩果酸,具有降低血脂、保肝、抗炎的作用,泽泻和白术的有效成分分别为泽泻醇和白术内酯,具有降血脂、抗炎、抗血小板聚集的作用。

    地奥集团采用欧美国家普遍认可的高效液相指纹图谱手段,对红曲发酵进行质量控制,以保证有效成分含量稳定。研究发现具有自主知识产权的地奥®脂必泰胶囊产品中,红曲的指纹图谱显示含有多种他汀类物质,调脂作用更为全面、有效,不等同于化学药物洛伐他汀。

地奥®脂必泰胶囊产品中红曲Monacolin类化合物的HPLC

 

   

这是地奥脂必泰胶囊红曲固体发酵样品中Monacolin类化合物的高效液相色谱图。图中介于35之间的第4个峰代表羟酸式结构的Monacolin K即开  环结构的Monacolin K,第8个峰代表闭环结构的Monacolin K

 

(二) 脂必泰胶囊作用机制:

1Monacolin K 开环结构是脂必泰红曲特有成分,不需体内任何转换过程,直接与靶酶——HMG-CoA 还原酶结合,抑制体内胆固醇合成。

2Monacolin K  闭环结构(Lovastatin),就是Lovastatin,为一种无活性前体药物(非活性结构),在体内经羧基酯酶的催化转换成开环而与靶酶结合产生作用。

3Monacolin K 的同系物,脂必泰红曲发酵中至少存在13种,他们能与靶酶结合产生胆固醇合成抑制活性,这也是脂必泰降脂红曲中的独特活性成分。

4.不饱和脂肪酸:红曲脂肪酸中约70%为不饱和脂肪酸,其碳链长度从10几个到50几个碳。特别是长链不饱和脂肪酸的降脂作用较为确切7

5.山楂可降低肝细胞微粒体HMG-CoA还原酶的活力。山楂中所含熊果酸和金丝桃苷两种化合物均显著降低血清TC和升高HDL/TC的比值;齐墩果酸具有护肝,降酶,抗炎的作用。山楂还具有减肥的作用8

6.泽泻可以从两条途径降低血中胆固醇和甘油三酯。一方面减少肠道对脂肪的吸收,另一方面减少肝脏合成胆固醇。泽泻还具有促进胰岛素释放和降低血糖的作用9

7.山楂和泽泻合用时对血小板聚集的抑制有协同效应6

8.白术味甘而苦,益气健脾,燥湿利水,用于脾胃气虚证,以及脾虚类型的水肿、痰饮证,能改善部分血脂异常病人出现的气短胸闷、头痛头晕等系列症状10

   因此,脂必泰胶囊的作用机制包括

(1)红曲、山楂、泽泻均可抑制内源性胆固醇合成;

(2)泽泻干扰胆固醇的吸收;

(3) 所含的不饱和脂肪酸抑制甘油三酯(TG)合成;

(4)山楂、泽泻有降脂、抗血栓、抗炎、抗氧化、护肝、降酶等作用;

(5) 白术可改善气短胸闷、头痛头晕等症状 

(三) 脂必泰胶囊调脂作用特点

1. 具有优于西药他汀的综合调脂作用:可以降低TCTGLDL-C,降低载脂蛋

BApoB),升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和升高载脂蛋白A-IApoA-I);

2. 脂必泰胶囊降脂疗效呈剂量依赖性,随剂量增加而增加。

3.安全性高,上市十多年无一例肝酶肌酶升高报道。

    脂必泰胶囊常规剂量(0.48g/d)降低TCLDL-C的作用与辛伐他汀10mg、洛伐他汀20 mg、普伐他汀20 mg相似11 12 13  

二、脂必泰胶囊抗动脉粥样硬化作用实验研究

    目前研究显示,脂必泰对于动脉粥样硬化进展过程的关键阶段均有抑制作用,包括可以保护内皮细胞、抗血小板聚集和抗炎。主要实验研究结果如下:

1. 保护内皮细胞:脂必泰能显著抑制喂饲高脂饲料引起的小鼠iNOS升高。高脂饮食的不断刺激,白细胞粘附、聚集、炎性因子产生和释放增多 ,导致iNOS活性增加,释放超出生理浓度的NO,活性氮氧终产物生成增多,导致脂质过氧化,细胞坏死,释放更多的炎性介质,形成内皮功能障碍-----炎性介质释放-----iNOS表达增加-----NO释放过多----活性氮氧终产物形成增多-----细胞坏死------炎性介质释放的正反馈环路,脂必泰可能正是通过降低iNOS活性,延缓内皮功能障碍的发生,打断这个环路来防治AS14

2. 抗血小板聚集:脂必泰胶囊治疗冠心病患者后CD62pCD63表达较治疗前显著降低。CD62pCD63CD41CD61是活化血小板的膜糖蛋白,其中CD62p更是血小板活化的灵敏标记物 ,血小板活化与血管内皮细胞的损伤可能起关键作用。血小板活化在冠心病及脑梗死患者的动脉粥样硬化性血栓形成中起着关键性作用,CD62p在早期就参与了动脉粥样硬化的形成,且血小板膜糖蛋白与动脉硬化病变程度相关.脂必泰胶囊能降低心血管疾病患者外周血的血小板活化分子,从而改善和调节脂质代谢紊乱和降低动脉硬化程度15

3.抗炎:脂必泰胶囊治疗冠心病患者后血清MMP-9浓度较治疗前显著降低。MMP-9主要由中性粒细胞和巨噬细胞合成与分泌,以前酶原的形式合成,其细胞外基质底物包括明胶Ⅳ 、V型明胶原,弹性蛋白。研究表明,MMP9参与了血管的再生、炎症反应等病理过程,它们与动脉粥样硬化关系密切。脂必泰胶囊能降低心血管疾病患者外周血的MMP-9,从而改善和调节脂质代谢紊乱和降低动脉硬化程度。脂必泰降脂治疗还可以降低不稳定型心绞痛患者hs-CRP IL - 6 水平,而UA患者的hs-CRP浓度可以预测UA患者发生心肌梗死的机率,因此脂必泰胶囊的应用可能减少UA患者的心肌梗死的发生率15 16

三、脂必泰胶囊临床研究

(一)二期临床研究

     采用随机、对照、多中心研究,比较脂必泰胶囊与血脂康胶囊治疗高脂血症的疗效和安全性,入选450例高脂血症患者,基线时血脂水平为血清TC>598 mmolLTG226 mmol/L<565 mmolLHDL-c:男性≤1.04 mmol/L、女性≤1.l7mmol/L,脂必泰胶囊治疗组300,血脂康对照组150例。脂必泰胶囊:1/次,一日两次口服;血脂康胶囊:2/次,一日两次口服。疗程均为8周。试验结果为: 服用脂必泰胶囊8周后TCTGLDL-C分别降低23.5%30.3%18.9%HDL-C升高21.0%P<0.001),脂必泰胶囊降低TCp<0.05) 、Apo B100p<0.05)、升高Apo A1p<0.01)优于血脂康,两组未发现明显不良反应10

() 以冠心病事件为观察终点的研究

采用平行、随机单盲对照研究。共纳入符合《中国血脂异常防治建议》诊断标准的原发性高脂血症123例,干预措施是A组服用脂必泰胶囊:1粒(0.24g),pobidB组服用脂必泰胶囊:2粒(0.48g),pobid,疗程均为1年。

两组治疗半年(24周)后TCTGLDL-C均明显降低,HDL 明显升高(两组治疗前后比较,P<0.01),试验显示:2粒(0.48g),pobid B组总达标率、各项调脂疗效明显优于常规剂量1粒(0.24g),pobid A组;

两组治疗1年后B组治疗期间比A组发生不稳定型心绞痛的危险性下降(P<0.05)。非致命性心肌梗死危险性、心力衰竭,需做PTCA/CABG,心脏性死亡及总病死率均降低。       

两组均无严重不良反应,对肝、肾功能、血糖、血尿酸等无影响。

每天服用脂必泰胶囊0.96g的调脂疗效、调脂达标率和预防心脏性事件优于每天服用脂必泰0.48g,而副作用并不增加17

四、脂必泰胶囊的安全性

根据脂必泰临床试验结果进行Meta分析,选用符合条件的43篇文献进行汇总分析,脂必泰胶囊降脂治疗的不良反应发生状况如下:在全部2621例使用脂必泰降脂治疗的患者中,总不良反应发生率仅为2.4%,主要是一过性轻微的胃肠道反应,均无需药物治疗,无转氨酶升高等严重的不良反应发生12

脂必泰胶囊上市十余年的临床应用以及大量临床试验证据表明,脂必泰胶囊不良反应少而轻,主要为胃肠道不适。无文献报道实验室检查指标如肝酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和肌酸激酶(CK)等异常,临床亦未发生脂必泰胶囊所致的肝肾功异常、横纹肌溶解及其他严重不良反应。研究显示脂必泰胶囊用于冠心病、糖尿病、高血压及老年患者,安全性良好。

五、脂必泰胶囊临床应用建议

    脂必泰胶囊综合调节血脂,并能抗动脉粥样硬化和减少冠心病事件。

推荐临床使用脂必泰胶囊的适应证如下:

可用于轻中度血脂异常的冠心病轻危和中危患者,以及血脂边缘升高或不高的冠心病高危患者。例如:

1. 可用于轻、中度胆固醇升高患者;

2. 可用于治疗以胆固醇升高为主的混合性血脂异常;

3. 可用于TG轻度升高及高密度脂蛋白降低的患者;

4. 可用于血脂水平边缘升高或不高的冠心病患者;

5. 可用于冠心病高危患者的调脂治疗,治疗糖尿病、高血压、代谢综合征及老年人群的血脂异常;

6. 还可用于其他他汀类药物不能耐受或引起肝酶和肌酶升高的血脂异常患者。

    使用方法:

a.脂必泰胶囊常规推荐剂量为11粒(0.24g),每日2次,饭后服用;

b.对于需要加大降脂幅度的患者,可加大剂量至12粒(0.48g),每日2次,饭后服用;

c.坚持长期服用,如无特殊理由不应停药。

 

 

 

参考文献:

1 成都地奥九泓制药厂.《脂必泰胶囊新药申报资料:处方组成和根据中医理论及经验对处方的论述》

2 赵海等.《红曲降脂功效成分Monacolin类化合物的定性定量分析技术》

3 殷晓东,赵浩如. 熊果酸研究进展. 中华实用中西医杂志,2004,4(17):3830-3832

4 徐晖第. 泽泻药理作用研究进展. 湖南中医杂志,2004, 20 (3):77

5 陈华萍,吴万征. 白术的研究进展. 广东药学,2002,12(5):19-21

6 石晶,王中,卢旭诨. 山楂与泽泻抗血小板聚集的协同作用. 中草药,1996,27(6):350-352

7 赵海,及元乔. 天然调脂药物研究进展——脂必妥的研究. 首都医药,2002,11(9):70-71

8 方阅,花小虎.山楂的药理与临床应用研究进展. 海峡药学.1998,10(3):1-3

9 杨新波 ,黄正明 ,曹文斌等. 泽泻醇提取物对高血糖小鼠血液生化指标及腋岛素的影响.中国临床康复. 2004,8(6):1197

10鲁卫星,王俊显,朱建贵等. 脂必妥胶囊治疗高脂血症多中心临床试验. 1999,18(6):365367

11王艳辉,于艳馥. 脂必妥治疗高脂血症的疗效评价. 吉林大学学报(医学版);2005314):579

12陈巧云,魏水易,,陆晓和. 脂必妥与洛伐他汀用于治疗高胆固醇血症的对比分析. 医学研究生学报. 2004,17 (3):233-235

13唐慧琳. 地奥脂必妥调脂疗效的随机对照研究. 四川医学.2004,25(1):78-80

14佃少娜,曾颖. 脂必妥对动脉粥样硬化小鼠iNOS表达的影响. 中药材. 2006,29(11):1221-1223

15罗小玲 ,梁晓萍 ,张杰. 脂必泰胶囊对心血管疾病患者血小板活化分子与基质金属蛋白酶9的作用.医药导报.2008, 27(9):1076-1077

16李文. 不稳定型心绞痛患者降脂治疗前后血清C 反应蛋白和白细胞介素- 6 活性变化. 广东医学. 2002, 23(5) :495-496

17曾群英,麦炜颐,何清.两种不同剂量的脂必泰胶囊治疗高脂血症的临床应用观察. 中华中西医杂志2001 ,2 (7):628-629

 

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