胸腺肽-alpha1促进MHC-I类分子的表达及其作用
发布时间：2006-09-29 发布人： 来源：
肿瘤的发生、发展和转归与宿主的免疫功能息息相关。早在上个世纪初，Ehrlich即提出了机体的免疫功能具有抑制肿瘤的作用；几十年后，Thomas认为细胞免疫功能可能代表了机体防御肿瘤的主要机制；Burnet提出“免疫监视”(immune surveillance )的理论，认为机体通过细胞免疫效应能识别并特异地杀伤肿瘤细胞，固有的免疫监视功能使新出现的肿瘤细胞在“萌芽状态”即被清除，从而发挥抗肿瘤作用。各种致癌因素促使正常细胞发生恶变，形成肿瘤，在这种状态下，机体的免疫系统与肿瘤组织的关系发生了一定变化，一方面通过识别肿瘤抗原、启动抑制和清除肿瘤的机制；另外，肿瘤的相关产物也对免疫系统发挥抑制的调节作用，有利于肿瘤组织的发展。
肿瘤免疫由许多免疫细胞和因子参与，其中细胞免疫（包括CTL、NK细胞等）是免疫抗癌的主要机制。CTL对靶细胞的识别和杀伤具有高度特异性，只能够杀伤表达特异性肿瘤抗原和MHC-I类分子的靶细胞，即表现为MHC-I限制性；CTL需要特异性抗原预先致敏，其杀瘤效应与CTL的数量呈正比。杀伤瘤细胞后，CTL本身并不被破坏而且还能连续杀伤靶细胞；此外，CTL具有免疫记忆功能，被同一肿瘤抗原刺激后，可很快分化成为效应细胞，并表现其溶瘤活性。另外，处于机体抗肿瘤的第一道防线，NK细胞先于CTL发挥抗肿瘤效应，具有较广的抗瘤谱。仅就识别MHC-I类分子而言，CTL与NK细胞的杀瘤机制不同，CTL只杀伤表达MHC-I类分子的肿瘤细胞，而NK细胞则只杀伤丢失MHC-I类分子的肿瘤细胞；即CTL识别MHC-I类而杀伤，NK细胞识别MHC-I类而介导保护作用。
肿瘤发生、发展是宿主本身所具有的强大抗瘤机制失败的结果，而免疫是机体最重要的抗癌机制。在体内，能够观察到肿瘤局部浸润淋巴细胞不活化的现象，但如对TIL进行体外培养，用适当的致裂原或瘤细胞刺激后，TIL仍可活化，并杀伤瘤细胞；并且根据肿瘤局部淋巴结存在T区增生反应的事实，说明TIL不活化的机制，并非由于T淋巴细胞功能固有缺陷所致，最可能的原因是肿瘤局部微环境中存在某种或某些抑制淋巴细胞使之不活化的因子所致。而且，既然TIL可被招募至肿瘤局部，说明肿瘤免疫失败的原因的主要问题并非发生在抗原提呈之前，而是在抗原提呈之后或抗原提呈过程中，主要由免疫下调所致，即肿瘤的“逃逸机制”。其中，MHC-I类分子的表达缺陷是肿瘤逃避免疫监视和攻击的重要机制。MHC与肿瘤抗原的处理、提呈以及淋巴细胞对肿瘤的识别密切关联。内源性肿瘤抗原经抗原提呈细胞(APC)摄入后加工成短肽---抗原肽，经MHC-Ⅱ类抗原提呈而激活CD4+T细胞，然后通过Th1分泌细胞因子如：IL-2，IFN-gamma等，促进CD8+细胞（CTL）的扩增和特异性杀伤肿瘤作用；肿瘤细胞自身作为APC，可以在肿瘤细胞内加工肿瘤抗原成为抗原肽后，提呈于细胞表面的MHC-I类分子，形成MHC-I类抗原――抗原肽复合物，与CTL的TCR结合，直接激活CD8+T细胞发挥促肿瘤细胞凋亡的作用。由于CTL杀伤靶细胞具有MHC-I类限制性，因此丢失MHC-I类抗原的癌细胞不能被免疫细胞发现，处于被“忽视”的状态，容易躲过CTL的攻击，导致肿瘤免疫过程的失败。早在1976年，人们就已发现了肿瘤细胞上有MHC-I类抗原的缺失。在小鼠和人类肿瘤中有MHC-I类抗原缺失的例子，若将MHC-I类基因转染细胞株，则后者的成瘤性及转移率即减低或消失。许多肿瘤细胞，特别是恶性度较高的转移性瘤细胞，呈现MHC-I类分子表达缺陷和丢失，可能与c-myc过度表达及β2-微球蛋白转录受阻有关。MHC-I表达的下调与癌症的预后呈现明显的负相关，MHC-I类分子低表达者生存率较表达较高者明显降低，而且在肿瘤预后中是一个独立的预后相关因素。
近年来，胸腺肽-alpha1成为肿瘤免疫治疗领域的研究热点。胸腺肽-alpha1是最初从胸腺激素分离出来的、28个氨基酸组成的小分子多肽，现在已经能人工合成并且大批量生产之用于商业。胸腺肽-alpha1能够促进T淋巴细胞和NK细胞的分化、成熟，并且激活Th1产生细胞因子如：IFNs和IL-2等，有利于免疫的建立。经基础实验和临床研究，发现胸腺肽-alpha1是最具活性的一种胸腺激素，其单独应用或与其他制剂联合使用，对很多疾病如：肝炎、AIDS和肿瘤等都有一定的效果，但胸腺肽-alpha1确切的治疗机制不清，除了作用于T-淋巴细胞或细胞因子的调节以外，可能存在对靶细胞的基因转录以及相应的蛋白质表达的干预作用。
Giuliani等使用人工合成的胸腺肽-alpha1（1μg/ml，6、12、36、48h），作用于Fisher小鼠细胞（FRTL-5 cells），用带荧光的MHC-I类分子特异性抗体与FRTL-5细胞表面的MHC-I分子结合，以观察胸腺肽-alpha1对细胞膜表面MHC-I类分子表达的影响。经过胸腺肽-alpha1处理12h后，FRTL-5细胞荧光强度显著增高，提示其表达MHC-I类分子数量增加；胸腺肽-alpha1处理6、12、24、36h后，MHC-ImRNA转录水平得以提高，其中12h的转录水平最高，较空白对照组高出53%；作者采用相似的方法，发现胸腺肽-alpha1还能够使多种细胞，包括B16黑色素瘤细胞、G2肝细胞癌细胞和人单个核细胞及巨噬细胞显著增加表达MHC-I类分子，使得肿瘤抗原“清楚”地暴露在免疫细胞的监视之下，以利CTL发挥攻击作用，部分解释了胸腺肽-alpha1免疫治疗肿瘤等疾病的作用机理；作者发现胸腺肽-alpha1可能促进了p50/fra-2与PD1基因启动子序列增强子A的连接，从而提高肿瘤细胞对MHC-I类抗原的表达，说明胸腺肽-alpha1促进MHC-I类分子表达是作用基因转录水平上的。
树突状细胞（DCs）来源于骨髓的单核祖细胞，也可以由外周血单个核细胞转化而来，被认为是高效的、专职性肿瘤抗原提呈细胞（APC），能够激活初始的T细胞（naïve T cell），可以将处理后肿瘤抗原肽提呈给Th1（MHC-II类分子介导）或CTL（MHC-I类分子介导），建立完善的肿瘤免疫。在肿瘤存在的情况下，DCs受到肿瘤产生的一些物质如：VEGF、IL-10等作用，而处于被抑制状态，导致机体免疫细胞功能减弱或丧失，这是肿瘤的“逃逸机制”之一。Doan对PBMCs来源的CD14+单个核细胞采用胸腺肽-alpha1培育，观察胸腺肽-alpha1促进CD14+单个核细胞分化成iDC以及mDC的作用；作者发现：1）胸腺肽-alpha1可以增加DCs成熟标志分子如：CD40、CD86和CD82的表达，2）iDCs的内吞功能降低正如mDCs的表现，3）由iDCs分化成的mDCs促进同种T-细胞的增殖，使之分泌IFN-gamma、TNF-alpha；由此可以看出，胸腺肽-alpha1不仅对T-细胞、NK细胞和巨噬细胞有调节效应，而且促进DCs的分化、成熟并且呈现抗原提呈细胞相应的效应，所以在与DCs相关联的免疫治疗中，如肿瘤、病毒感染等，胸腺肽-alpha1能够起到比较理想的治疗效应。
综上，胸腺肽-alpha1能够显著促进肿瘤细胞MHC-I类分子的表达，使肿瘤的免疫原性提高，有利于机体对肿瘤细胞的免疫监视；另外，胸腺肽-alpha1调节免疫细胞的分化、成熟，提高了机体抵御肿瘤的能力；因此，以上效应在肿瘤免疫两个方面的影响提升了机体的抗癌能力，具有一定的临床应用价值。
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