袁　玲, 冯　文, 袁　敏
(安徽省淮南市第一人民医院)
2006年第10卷第3期实用临床医药杂志
　
维持性血液透析患者均有不同程度的贫血,肾脏生成促红细胞生成素(EPO)的减少,是导致血透患者发生贫血的最主要原因。各种血液净化技术可以延长尿毒症患者的生命,但均不能明显改善贫血,而重组人促红细胞生成素(rHuEPO)在临床上的广泛使用,使肾性贫血得到了有效的病因治疗,是一种疗效确切的生物制剂。不仅明显改善了血透患者的临床症状及生活质量,而且纠正了与贫血有关的病理生理紊乱,避免了反复输血所致乙型、丙型病毒性肝炎,爱滋病等严重并发症。近2 年作者应用rHuEPO治疗维持性血液透析患者,观察其有效性和安全性,现将结果报告如下。
1 　资料与方法
32 例慢性肾衰竭维持性血液透析患者,均为本院患者,血液透析(碳酸盐)3个月以上,每周2～3次,4h/次。男性22例,女性10例,年龄30～78岁,平均58岁。基础病分别为慢性肾小球肾炎16例,高血压肾损害5例,糖尿病肾病6例,慢性肾盂肾炎2例,多囊肾1例,原因不明2例。所有患者均有贫血,血红蛋白(Hb)<90g/L,红细胞压积(HCT)<27% ,近4周无输血史,使用EPO前未用任何生血药、激素、免疫抑制药,病情较稳定,无EPO过敏史,无严重感染,重度营养不良,严重高血压,急、慢性失血等影响疗效因素。
治疗方法:使用rHuEPO为依倍(成都地奥九泓制药厂)。初始剂量为每周100～150IU/kg,3次/周,血液透析结束时加入注射用水1mL,溶解后作皮下注射,注射部位为上臂三角肌外侧。治疗过程中,以2～4周作为观察单位,当HCT升至30%～33%或Hb在100～110g/L时,则将剂量降至初始剂量的30%～50%,继续维持用药。若4周对治疗无反应, HCT每周增加<0.5%,EPO剂量每周可增加15～30IU/kg。观察疗程为12周,治疗同时每例患者补充铁剂、适量叶酸及VitB12,其它如降压药等维持原治疗方法不变。
观察期间记录血压、体重、体温、呼吸、脉搏变化,用药过程中随时记录各种副反应,用药前及用药后4、8、12周动态观察Hb、RBC、HCT、Rc,疗程前、后查血清生化包括肝、肾功能、电解质。
临床疗效评价标准:显效: rHuEPO治疗12周结束后或治疗期间, Hb 上升幅度≥30g/L、HCT上升≥10%、Hb达100g/L或HCT上升达30% ,贫血症状改善。有效:治疗结束后Hb上升≥15g/L或HCT上升≥5% ,贫血症状改善。无效:治疗结束后Hb或HCT无变化或恶化。
2 　结　果
疗程结束后,患者自觉食欲低下、乏力等贫血症状明显好转,其注意力、认知力、辨别能力、记忆力、从事家务能力及生活满意度明显提高。部分患者2周后Hb、HCT、RBC、Rc 即开始增加,4,8,12周时检查结果与用药前比较有显著升高(P<0.05),见表1。
疗效分析:肝、肾功能,血电解质在治疗前后对比差异无显著变化(P>0.05)。32例患者中显效10例,显效率31.2 %;有效20例,有效率62.5 %; 无效2例。总有效率93.75%。主要不良反应为高血压3例,头痛1例,注射部位疼痛1例,注射部位皮下血肿1例,透析器堵塞2例。未发现明显的脏器毒性及严重不可逆性损害。
3 　讨　论
促红细胞生成素是体内主要促进红细胞产生的激素,主要由肾脏间质纤维细胞产生[1],肝脏仅生成10～15%,由166个氨基组成的单健多肽,分子质量约30400D的酸性糖蛋白,是一种特殊激素[2]。1948年Bansdor和J alsuisto首先发现rHuEPO的产生[3]。1983年林氏成功地分离及克隆出EPO基因。1985年,Eschbach等首次将rHuEPO用于临床,为慢性肾衰贫血的治疗提供了一个全新手段。
rHuEPO是应用基因工程技术合成的一种激素,具有与正常人体内存在的红细胞生成素相同的生物效应。通过作用于其靶细胞上的EPO受体而发挥作用,它不仅能刺激骨髓多能干细胞向红细胞系列转化,尚可促进红系原始细胞的增殖,缩短红细胞成熟时间,使骨髓中网织红细胞释放入血增加,导致外周血红细胞数量的增加[4],并有促进Hb合成的作用。可增强吞噬细胞活性,影响细胞免疫和体液免疫功能[5]。正常人体内血清EPO水平受Hb和HCT及血氧含量的反馈调节,尿毒症患者其肾实质的损伤导致EPO产生相对不足,红细胞生成减少,加上抑制RBC生成的尿毒症物质积贮,本身RBC寿命缩短,最终导致贫血。血液透析虽可使许多尿毒症症状得到改善,但一些代谢异常及贫血继续存在甚至加重,引起血透患者营养不良,生活质量下降,并发症和死亡率明显增加。经rHuEPO 治疗后,慢性肾衰血透患者的循环血中,Hb、HCT明显升高,心脑功能、体力被改善,生活质量提高。作者使用rHuEPO的体会如下。
据报道, 80%～90%的血透患者接受rHuEPO治疗后, Hb、RBC、HCT都得到纠正。本组患者用药后4周,Hb、RBC、HCT均有显著上升(P<0.05),疗程结束后,显效率31.2%(10/32),有效20例,占62.5%,肾功能、肝功能、血电解质与治疗前无明显差异,与报道相符。使用rHuEPO12周后,贫血相关症状明显好转,食欲改善,营养物质摄入增加,患者的生活质量、性功能、对运动的耐受力、家务能力提高,运动性心肌缺血和左心功能不全的发生减少,使血透患者的输血次数减少,甚至完全不需要输血,避免或减少了与输血相关的危险性,更为部分等待肾脏移植患者,创造有利的条件,使术后急性排斥发生率减少。
对维持性血透贫血患者治疗, 皮下注射rHuEPO是最经济,最有效的途径,静脉用药后尽管即刻血浓度很高,但半衰期不到8h,而且血液浓度在24h后恢复到基线水平,达不到有效的刺激浓度,往往需要有较大的剂量方能使HCT维持在期望值,而皮下注射rHuEPO的半衰期大约为24～30h , 并且在注射55h后,血浆rHuEPO浓度仍保持在2倍于基线水平以上。据统计[6],达到相同的Hb,皮下给药较静脉注射的方式节省EPO用量的15%～50%,同时,也大大地避免了因长期静脉注射所造成的血管损伤,不影响将来血管通路的建立。为了获得最佳疗效,患者要充分透析,同时适当补充铁剂、叶酸、VitB12,进食高蛋白食物,改善营养状态,增加造血物质的摄入。
EPO最常见的不良反应为高血压[7],发生率20%～30% ,与EPO引起血管壁反应性增加,血管外周阻力、一氧化氮(NO)、血管内皮素(ET)、钙离子等的改变及红细胞增加致使血流动力学改变有关[8]。多发生于体内容量负荷偏高及Hb上升较快的患者。作者将用药后平均动脉压(MAP= 舒张压+1/3脉压差)上升30mmHg诊断为血压升高,本组有3例出现,占9.38%,均为原有高血压,服用抗高血压药已控制。进入EPO治疗的患者中有1例在EPO使用后, Hb上升前即出现高血压。可以通过调整降压药物及透析方案来改善,避免RBC容积的快速增加,控制体液状态来预防,未影响EPO用药。2例透析器堵塞与全血粘度增高有关,可适当增加透析时肝素量及调整透析方案,抗凝治疗。注射部位皮下血肿1例,与全身肝素化后凝血时间大大延长有关,因此皮下注射时局部压迫时间应适当延长。EPO的耐受性良好,治疗剂量的EPO不良反应较轻微,使用应个体化,尤对有高血压、糖尿病、动脉硬化以及老年患者更应注意用量,在治疗过程中,只要密切观察,发现问题及时处理,不会引起严重后果,长期使用亦未见毒副作用。
当EPO 治疗4～8周内无效或疗效不佳,要正确分析原因。其中有4例治疗4周HCT不升或上升缓慢,增加EPO 剂量后,贫血改善,这是由于药物半衰期及清除率等的个体差异,同样剂量其疗效不尽相同。有1 例用药无效(合并糖尿病,冠心病),分析其原因一般营养情况影响亦很大。还应考虑有无潜在性失血,即血透及血透相关性失血,如透析中频繁采血化验,从血液管路中失血。需排除造血物质的缺乏、透析不充分、感染、抑制RBC生成物质的存在及抗体高微炎症状态等因素。当Hb仍进行性下降时,要考虑EPO抗体所致的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。产生抗EPO抗体的原因比较复杂,认为与EPO生产工艺的改变, EPO配方中使用的稳定剂有关,EPO较易受保存及运输过程中温度过高的影响,其结构中冷链(cooling chain)变性可能是诱发抗体产生的关键,内源性EPO也有产生抗体的可能[9]。必要时可行骨髓穿刺及EPO抗体检测。
总之,贫血治疗是血透患者全面治疗的1个重要组成,治疗剂量的EPO能有效改善维持性血液透析患者的贫血,显著提高患者的活动能力及改善生活质量,接近于正常人的生活,疗效可靠,副作用发生率低,经济又安全,值得推广使用。